Lobsang Gyatso (Wylie: Blo-bzang Rgya-mtsho), Dalai Lama Agung yang ke-5 (1617-1682), merupakan Dalai Lama pertama yang dapat menggunakan kuasa politik secara berkesan ke atas seluruh Tibet tengah. Beliau dikenali kerana menyatukan Tibet di bawah kuasa mazhab Geluk dalam Buddhisme Tibet, selepas menewaskan Kagyu and Jonang, mazhab-mazhab pesaing, serta putera Shang, raja sekular, dalam sebuah perang saudara yang berpanjangan. Usaha-usahanya berjaya, sebahagian kerana bantuan daripada Gushi Khan, ketua tentera Oirat yang kuat. Biara-biara Jonang ditutup atau dipaksa bertukar, dan mazhab Jonang wujud secara curi-curi sehingga akhir abad ke-20.

Pada tahun 1652, Dalai Lama ke-5 mengunjungi Shunzhi, maharaja Manchu. Beliau tidak diperlukan menyembah sujud, malah menerima sebuah mohor. Dalai Lama itu kemudian membina Istana Potala di Lhasa, dan memindahkan pusat kerajaannya dari Drepung ke sana.

Berita tentang kematian Dalai Lama ke-5 pada tahun 1680 dirahsiakan selama 15 tahun oleh Desi Sangay Gyatso (De-srid Sangs-rgyas Rgya-'mtsho) yang merupakan pembantu, setiawan, dan mungkin juga anak lelakinya. Para Dalai Lama yang berikut merupakan ketua negara Tibet pada nama sahaja sehingga tahun 1959.

Semasa pemerintahan Dalai Lama ke-5, orang-orang Eropah yang pertama melawat Tibet. Dua orang mubaligh Jesuit, Johannes Gruber dan Albert D'Orville, tiba di Lhasa pada tahun 1661. Mereka memerikan Dalai Lama sebagai seorang "ketua yang berkuasa dan penuh belas kasihan" serta "Tuhan yang jahat yang menghukum mati sesiapa yang enggan memujanya". Kedua-dua mubaligh itu gagal mengkristiankan sebarang orang Tibet. Mubaligh-mubaligh Kristian yang lain juga menghabiskan masa mereka di Tibet tanpa sebarang kejayaan sehingga kesemua mereka diusir pada tahun 1745.

Pada akhir abad ke-17, Tibet terlibat dalam sebuah pertikaian dengan Bhutan yang dibantu oleh Ladakh. Ini mengakibatkan sebuah serangan Tibet terhadap Ladakh. Kashmir membantu memulihkan pemerintahan Ladakh di bawah syarat-syarat bahawa sebuah masjid dibina di Leh, dan raja Ladakh memeluk agama Islam. Perjanjian Temisgam yang diikat pada tahun 1684 menyelesaikan pertikaian antara Tibet dengan Ladakh, tetapi kemerdekaan Ladakh terlalu terhad.